Studie avslöjar hur CBD minskar epileptiska anfall

En studie avslöjar ett tidigare okänt sätt på vilket cannabidiol (CBD), ett ämne som finns i cannabis, minskar anfall i behandlingsresistenta former av pediatrisk epilepsi.

En ny studien, ledd av forskare vid NYU Grossman School of Medicine, fann att CBD blockerar signaler som bärs av en molekyl som kallas lysophosphatidylinositol (LPI). LPI finns i hjärnceller som kallas neuroner och tros förstärka nervsignaler som en del av den normala funktionen, men kan kapas av sjukdomar och skapa anfall.

Studien, som publicerades online 13 februari i Neuron, bekräftade tidigare fynd att CBD blockerar LPI:s förmåga att förstärka nervsignaler i en hjärnregion som kallas hippocampus. De nuvarande resultaten argumenterar för första gången att LPI också försvagar signalerna som motverkar anfall, vilket ytterligare förklarar värdet av behandlingar med CBD.

”Våra resultat fördjupar fältets förståelse för en central anfallsinducerande mekanism, med många konsekvenser för strävan efter nya behandlingsmetoder”, sade författaren Richard W. Tsien, ordförande för avdelningen för fysiologi och neurovetenskap vid NYU Langone Health.

”Studien klargjorde också, inte bara hur CBD minskar anfall, utan mer allmänt hur kretsar är balanserade i hjärnan”, tillade Tsien. ”Relaterade obalanser finns i autism och schizofreni, så studien kan ha en bredare inverkan.”

Studieresultaten bygger på hur varje neuron ”skjuter” för att skicka en elektrisk puls ner i en förlängning av sig själv tills den når en synaps, klyftan som förbinder den till nästa cell i en neuronal väg. När den når cellens ände före synapsen, utlöser pulsen frisättningen av en signalsubstans som kallas neurotransmittorer och flyter över klyftan för att påverka nästa cell i ”linje”. Vid korsningar uppmuntrar sådana signaler cellen att antingen skjuta (excitation) eller applicera bromsarna vid skjutning (hämning). Balans mellan de två är väsentliga för hjärnfunktionen; För mycket excitation främjar anfall.

Den nya studien tittade på flera gnagarmodeller för att utforska mekanismer bakom anfall, ofta genom att mäta informationsbärande elektriska strömflöden med fina tippade elektroder. Andra experiment tittade på effekten av LPI genom att genetiskt ta bort sin huvudsakliga signalpartner, eller genom att mäta frisättningen av LPI efter anfall.

Testerna bekräftade tidigare fynd att LPI påverkar nervsignaler genom att binda till ett protein som kallas G-kopplad receptor 55 (GPR55), på nervcellsytor. Denna LPI-GPR55-presynaptiska interaktion visade sig orsaka frisättning av kalciumjoner i cellen, vilket uppmuntrade celler att frigöra glutamat, den huvudsakliga excitatoriska neurotransmitteren. När LPI sedan aktiverade GPR55 på andra sidan av synapsen, försvagades det hämningen genom att minska tillförseln och korrekt arrangera nödvändiga proteiner. Sammantaget skapar detta en ”farlig” tvåvägsmekanism för att öka excitabiliteten, säger författarna.

Forskningsteamet fann att genetiskt modifierade möss som saknade GPR55, eller möss behandlade med växt-härledd CBD före anfallsinducerande stimuli, blockerade LPI-medierade effekter på både exciterande och hämmande synaptisk överföring. Medan tidigare studier har implicerat GPR55 som ett anfallsminskande mål för CBD, gav det nuvarande arbetet en mer detaljerad, föreslagen verkningsmekanism.

Författarna föreslår att CBD blockerar en ”positiv återkopplingsslinga” där anfall ökar LPI-GPR55-signalering, vilket troligen uppmuntrar fler anfall, vilket i sin tur ökar nivåerna för både LPI och GPR55. Den föreslagna onda cykeln ger en process som kan förklara upprepade epileptiska anfall, även om framtida studier behövs för att bekräfta detta.

Vidare undersökte den nuvarande studien växtbaserad cannabinoid CBD, men författarna noterar att LPI, som är en del av signalnätverket, inkluderar ”endocannabinoider” exempelvis 2-arakidonoylglycerol (2-AG) som förekommer naturligt i mänskliga vävnader. LPI- och 2-AG-målreceptorer som också regleras av CBD, har olika åtgärder vid synapsen. Medan LPI förstärker inkommande elektriska signaler svarar endocannabinoider som 2-AG på ökningar i hjärnaktivitet genom att trigga frisättningen av neurotransmittorer från nervceller. Intressant nog kan LPI och 2-AG omvandlas till varandra genom enzymer.

”Teoretiskt sett kunde hjärnan kontrollera aktiviteten genom att växla mellan pro-excitatory LPI och de återställande åtgärderna av 2-AG”, sade första studieförfattaren Evan Rosenberg, PhD, en forskare i TSEins laboratorium. ”Läkemedelsdesigners kunde hämma enzymerna som möjliggör produktionen av LPI eller främjar dess omvandling till 2-AG, som en ytterligare metod för kontrollera anfall. LPI kan också fungera som en biomarkör för anfall eller förutspå klinisk lyhördhet för CBD, vilket ger ett område med framtida forskning.”